新药研究开发与应用

第二章新药研究开发途径研究开发新药的途径很多，除下面所提到的以外，还有初筛、光学异构体与选择性合成等。一、合理药物设计以靶物质结构为基础的合理药物设计，系根据生化、酶学、分子生物学、分子遗传学等研究，揭示主要靶物质酶（能与酶作用的化学物质具生物活性，有可能是治疗药物）、受体（神经递质、激素、生长因子等多种化学物质的作用部位与底物结合产生预想的药效)、离子通道（相当于活化酶，参与各种生理功能调节)与核酸（阻止重要核酸蛋白合成）等潜在药物作用靶位，并考虑它们各自内源性配体或天然底物具体化学结构特征，进而设计药物分子，发现能选择性作用于靶位，作用专一、活性强、副反应少的新药发现方法。合理药物设计有直接与间接设计之分。前者系按已知靶物质三维结构，用计算机图形模拟药物与靶物质结合，对二者相互作用能址变化…般可用分子力学或分子动力学方法加以计算，力求设计出符合靶物质结构的新型化合物。后者系靶物质结构未知，视药物分子与靶物质之间互补性，探素药物的二维结构（已知生物活性化合物结构)与生物活性定盘关系，推断未知靶物质结构与性质，进而设计出新型化合物。二、组合化学技术组合化学技术系采用化学、生物学或生物合成的方法，把诸如氨基酸，单糖以及各种各样的化学小分子，系统地装配成不同的组合，高效自动化合成结构多样性，具有多种特征的大量分子，建立可供筛选的化学物质库，对微量的成千上万个化学物进行快速筛选，在很短时间内，可获得大量结构与生物活性方面的信息，最后寻找到具有生物活性的先导物。三、从天然产物中寻找新药植物、动物、矿物、海洋生物、微生物发酵、昆虫毒素、人体内源性活性物质等，均属天然产物范畴。据统计，现用处方药中1/4来源于植物，如紫杉醇、青蒿素等一些结构新频、防病治病疗效好的药，都是从天然植物中发现的。然而，用现代筛选方法筛选过的植物仅为1/10。国外科研院所和制药公司已有计划、有目的地开始从天然产物中寻找新药的研究策略，在世界各地民间医生指导下，选定要收集的天然产物品种，在实验室内以有机溶剂分离，提取其成份，进行筛选。一旦某种提取物在生物试验中显示良好生物活性，即从原产地采来相当数量，分离提取活性分子，确定分子结构。鉴定出分子结构，即与已知化合物比较。如分子结构属新颖，或虽已发现但未作为药物研究，即可作为潜在药物研究，或作为先导化合物，予以结构修饰、简化改造，开发为一系列新药。·5·